Tag Archive for: penicilinai

Penicilinų ir cefalosporinų apžvalga

Penicilinai ir cefalosporinai priklauso beta laktaminių antibiotikų grupei.
Chemiškai penicilinai ir cefalosporinai glaudžiai susiję, tačiau turi nemažai skirtumų, kuriuos čia ir aptarsime.

Kad būtų lengviau surasti dominančių infomaciją, pateikiame planą, pagal kurį bus išdėstyta informacija.

1.1. Išgavimo istorija
1.2. Farmakodinamika
1.3. Lipofiliškumas
1.4. Nuo laiko priklausantis veikimas
1.5. Kombinacijos su kitomis antimikrobinėmis medžiagomis
1.6. Atsparumo vystymasis
1.7. Veikimo spektras
1.8. Straipsnių apžvalga
1.9. Atsakingas antibiotikų naudojimas. EMA duomenys
1.10. Ką siūlo Dopharma?

1.1. Išgavimo istorija

Penicilinas
Didžiąją šlovę atnešusį atradimą britas A.Flemingas padarė 1928 metais. Mokslininkas savo laboratorijoje paliko lėkštelę su užsėta Auksinio stafilokoko bakterija ir išvyko dviem savaitėms atostogų. Sugrįžęs A. Flemingas pastebėjo švarų ratą supantį gelsvai žalią pelėsį, kuris atsitiktinai užteršė lėkštelę. Žaliojo pelėjūno (Penicillium notatum) rūšies spora pateko į lėkšelę iš viršuje esančios mikologijos laboratorijos. Stafilokoko bakterijos užaugo tik ten, kur nebuvo pelėsio.

Tik praėjus apie 10 metų Flemingo tyrimai sulaukė didesnio susidomėjimo iš Oksfordo mokslininkų, nes buvo manyta, kad penicilino gamyba yra per daug sudėtinga ir todėl jo nepavyks naudoti žmonių gydymui.

Kas sekė po to?

  • 1941 penicilinas pirmą kartą panaudotas žmonių gydymui (pacientas mirė, bet pastebėtas didžiulis potencialas);
  • Farmacinės kompanijos JAV atrado didelių penicilino kiekių gamybos būdus;
  • Dėl ribotų išteklių, iš pradžių penicilinas pradėtas naudoti antro pasaulinio karo metu Sajungininkų kareiviams gydyti;
  • Po antro pasaulinio karo penicilinas pradėtas naudoti visame pasaulyje

Įdomūs faktai:

  1. Dėl labai ribotų penicilino išteklių, gydant pirmuosius pacientus, jų šlapime atsidūręs penicilinas buvo išgryninimas ir naudojamas pakartoninai. Antro pasaulinio karo metu tarp kareivių buvo smarkiai paplitusios venerinės ligos.
  2. Nustačius penicilino efetyvumą prieš Sifilį iškilo diskusija, kam pirmiau turėtų būti skiriamas penicilinas – sužeistiems mūšio lauke ar užsikrėtusiems venerinėmis ligomis kariams. Sprendimas buvo kažkur per vidurį – peniciilnu aprūpinti kareviai karo lauke. 

Cefalosporinai
Kai penicilinų savybės buvo daugmaž išaiškintos, 1945 metais profesorius iš Italijos Džiuzepė Brotzu susidomėjo, kodėl jo mieste, Kaljaryje, nepasaint to, kad žmonės maudosi krante, kur netoliese į jūrą patenka miesto nuotekos, vidurių šiltinės protrūkių nepasitaiko. Jis nusprendė paimti vandens mėginį ir išbandyti jo poveikį Salmonella typhi bakterijoms.
Koks buvo rezultatas? Jam pavyko izoliuoti pelėsį (Acremonium chysogenum), kuris gamino efektyvias medžiagas prieš gramneigiamas bakterijas, tuo tarpu ir Salmonella. Mokslininkas bandė įtikinti italus investuoti į jo tyrimus, bet galiausiai išsiuntė pelėsių kultūrą į Oksfordo universitetą, kur buvo nustyta, kad pelėsis gamina mažiausiai 5 antibiotikus. Iki 1953 metų aptikti 3 skirtingi, pelėsio gaminami cefalosporinai.

Įdomūs faktai:
Nors Brotzu buvo pasiūlytas kaip vienas iš potencialių Nobelio premijos gavėjų, jis retai minimas italų rašytiniuose šaltiniuose, tačiau dažnai aprašomas farmakologiniuose straipsniuose visame pasaulyje.

1.2. Farmakodinamika

Baktericidinis beta laktaminių antibiotikų veikimas paremtas bakterijų sienelės sintezės slopinimu. Bakterijų ląstelės sienelė yra kompleksinės, pusiau standžios struktūros, kuri sudaryta iš pepidų (aminorūgčių) ir angliavandenių, sujungtų peniciliną sujungiančiais baltymais. Ši kompleksinė struktūra vadinama peptidoglikanu  ir dažniausiai dengia bakterijų plazminę membraną (gramteigiamos bakterijos) arba yra įsiterpusi tarp dviejų plazminių membranų (gramneigiamos bakterijos). Beta laktaminiai antibiotikai negrįžtamai jungiasi prie peniciliną sujungiančių baltymų ir taip neleidžia susidaryti peptidoglikanui bakterijų dauginimosi metu.

Vieni penicilinai efektyvūs tik prieš gramneigiamas bakterijas, kiti pasižymi plačiu spektru ir tai susiję supenicilinų gebėjimu pasiekti  peptidoglikano sluoksnį.  Siauro spektro penicilinai nesugeba prasiskverbti pro išorinį lipidų sluoksnį gramneigiamose bakterijose, tačiau efektyvūs prieš gramtaigiamas bakterijas, kurių peptidoglikanas bakterijos išorėje. Priešingai, plataus spektro penicilinai pasižymi didele skvarba, todėl veikia ir gramneigiamas bakterijas. Kiti faktoriai, nuo kurių priklauso penicilinų efektyvumas, yra peptidoglikano storis, peniciliną sujungiančių baltymų struktūra ir atsparumo mechanizmai.

Skirtingi cefalosporinai taip pat pasižymi skirtingu veikimo spektru. Pirmos ir antro kartos cefalosporinai (cefaleksinas, cefaloniumas, cefapirinas) pasižymi siauru veikimo spektru ir efektyvūs pagrindinai prieš gramteigiamas bekterijas. Naujesnės kartos cefalosporinai: 3-ios kartos (cefaperazonas,  ceftiofuras), 4-os kartos (cefkvinomas) – efektyvūs prieš gramneigiamas bakterijas.

Tiek penicilinai, tiek cefalosporinai neefektyvūs prieš bakterijas, kurios neturi sienelės. Taip pat, beta laktaminiai antibiotikai laikomi saugiais gyvuliams ir žmonėms, nes jų ląstelėse nėra peniciliną sujungiančių baltymų.

1.3. Lipofiliškumas ir pasiskirstymas

Penicilinai ir cefalosporinai pasižymi mažu lipofiliškumu ir gan prastu biologiniu prieinamumu. Išimtys – amoksicilinas ir penicilinas V (fenoksimetilpenicilinas). Šie antibiotikai geriau pasisavinimi iš virškinimo trakto nei kiti penicilinai. Geresnis pasisavinimas gali būti pasiektas naudojant antibiotikus parenteraliai.

Dėl mažo pKa, penicilinai ir cefalosporinai pasižymi mažu pasiskirstymu audiniuose, o didelė dalis šių antibiotikų  kraujo plazmoje jonizuojama ir praranda savo skvarbą pro biologines membranas, dėl to karvių tešmenyje aptinkamas tik penktadalis kraujo plazmoje cirkuliuojančio antibiotiko. Tai yra viena iš priežasčių, kodėl cefalosporinai dažnai naudojami vietiškai į spenius.

1.4. Nuo laiko priklausantis veikimas

Beta laktaminių antibiotikų veikimas priklauso nuo laiko. Tai reiškia, kad jie efektyviausi, kai bakterijos veikiamos jais pakankamą laiko periodą, štai kodėl nepertraukiamas gydymas yra labiau rekomenduojamas nei pulsinė medikacija. Norint pasiekti optimalų rezultatą, gydymo periodas turėtų būti ne ilgesnis nei dvigubas laiko tarpas, kurio metu audinių koncentracija yra didesnė nei MIC(minimali slopinanti koncentracija). Šis laiko tarpas nustatomas atliekant specialius farmakokinetikos tyrimus su skirtingomis rūšimis.
Penicilinų injekcijos dažnai švirkščiamos kelis kartus dienoje. Sumažinti injekcinių skaičių galima naudojant preparatus, kuriuose penicilinas sujungtas su prokainu ir dėl to išsiskirtia po truputį.

Įdomūs faktai:
Pencilinams būdingas fenomenas ,,Erelio efektas„. Naudojant penicilinus didesnėmis nei rekomenduojama koncentracijomis, slopinamas kai kurių bakterijų (pavyzdžiui enterobakterijų), augimas ir dauginimasis, todėl gali sumažėti penicilinų efektyvumas.

 

1.5. Kombinacijos su kitomis antimikrobinėmis medžiagomis

Penicilinai ir cefalosporinai niekada neturėtų būti naudojami kartu su bakteriostatiškai veikiančiais antibiotikais.
Sinergistinis veikimas pasiekiamas skiriant kartu su aminoglikozidais: beta laktaminiai antibiotikai padidina bakterijų sienelės pralaidumą, todėl aminoglikozidai gali lengviau pasiekti savo taikinį – ribosomas.

1.6. Atsparumo vystymasis

Atsparumas beta laktaminiams antibiotikams siejamas su beta laktamazėmis. Šie fermentai suardo beta laktaminį žiedą, kuris įprastai jungiasi prie bakterijų baltymų, ir inaktyvuoja antibiotikus. Atsaparumo mechanizmas perduodamas per plazmides, dėl to šis atsparumas labiau paplitęs tarp gramneigiamų bakterijų. Atsparumas siauro spektro antibiotikams, kurie veikia gramteigiamas bakterijas, yra nedidelis ir vystosi lėtai, tuo tarpu, atsparumo vystymasis plataus spektro penicilinams gana greitas.

Yra  penicilinų, kurie atsparūs beta laktamazėms. Vienas iš jų, naudojamas veterinarinėje medicinoje,- kloksacilinas. Naujesnės kartos cefalosporinai taip pat mažiau jautrūs beta laktamazėms. Tai susiję su kitokia molekuline struktūra.

Kiti su atsparumu susiję mechanizmai – penicilinus sujungiančių baltymų pokyčiai, efliukso pompos ir mažesnis pralaidumas.

Įdomūs faktai: Bakterijos, ,,valgančios“ penicilinus
Bakterijos gali įgyti atsparumą antimikrobinėms medžiagosms, jas  neutralizuoti įvairiais fermentais. Pasirodo, tai dar ne viskas. Kai kurios bakterijos sugeba  junginius, skirtus mikrobams naikinti, pasisavinti ir panaudoti kaip energijos šaltinį. Tyrėjai „Nature Chemical Biology“ žurnele paskelbė, kaip kai kurios bakterijos įgyvendina šį žygdarbį. Jie nustatė genus ir fermentus, susijusius su penicilino virškinimu, ir tikisi, kad žinios ilgainiui bus panaudotos tokiose srityse kaip antibiotikų naikinimas, pavyzdžiui, ligoninių atliekose ar nuotekose iš ūkio.

1.7. Veikimo spektras

Penicilinai:
  • Siauro spektro penicilinaibenzilpencilinas, fenoksmetilpenicilinas ir kt. – efektyvūs pagrindinai prieš gramteigiamas bakterijas ir anaerobines bakterijas. Mikroorganizmai, įprastai jautrūs minėtiems penicilinams: streptokokai, penicillinui jautrūs stafilokokai, 
  • Trueperella (Arcanobacterium) pyogenesClostridium spp, Erysipelothrix rhusiopathiaeActinomyces bovisLeptospira Canicola, Bacillus anthracisFusiformis nodosus, ir Nocardia spp.
  • Plataus spektro beta laktamazėms jautrūs penicilinai – ampicilinas, amoksicilinas ir kt. – efektyvūs prieš gramteigiamas ir gramneigiamas beta laktamazės negaminančias bakterijas. Jautrios bakterijos: Staphylococcus, Streptococcus, Trueperella, Clostridium, Escherichia, Klebsiella, Shigella, Salmonella,
  • Plataus spektro beta laktamazėms jautrūs penicilinai, pasižymintys platesniu veikimu – karbenicilinas, tikarcilinas, azlocinilas ir kt. – efektyvūs dar ir prieš Pseudomonas aeruginosaProteus spp., ir netgi kai kurias KlebsiellaShigella, ir Enterobacter spp padermes,
  • Beta laktamazėms atsparūs penicilinai – oksacilinas, kloksacilinas ir kt. – aktyvūs prieš beta laktamazes gaminančias gramteigiamas bakterijas, ypač Staphylococcus aureus, tačiau ne tokie efektyvūs prieš gramteigiamas bakterijas kaip benzilpenicicilinas ir beveik neefektyvūs prieš gramneigiamas bakterijas.
  • Karbapenemai – imipenemas, meropenemas, aztreonamas – patys efektyviausi penicilinai.
Cefalosporinai
  • Pirmos kartos cefalosporinai – cefaleksinas, cefazulinas ir kt. – efektyvūs prieš gramteigiamas bakterijas ir vidutiniškai efektyvūs prieš gramneigiamas, išskyrus enterokokus. Efektyvūs prieš šias gramneigiamas bakterijas:  E.coli, ProteusKlebsiellaSalmonellaShigella, ir Enterobacter spp. Ne tokie jautrūs beta laktamazėms, bet jautrūs cefalospirinazėms. Taip pat ne tokie efektyvūs prieš anaerobus kaip penicilinai.
  • Antros kartos cefalosporinai – cefotiaminas, cefuroksimas  ir kt. – efektyvūs prieš gramteigiamas ir gramneigiamas bakterijas, bet taip neefektyvūs prieš anaerobus bei neveikia enterokokų. Lyginant su pirmos kartos cefalosporinais, šie prasčiau veikia prieš gramteigiamas bakterijas.
  • Trečios kartos cefalosporinai – ceftiofuras, ceftrioksonas ir kt  –  efektyvūs prieš gramteigiamas ir gramneigiamas bakterijas. Lyginant su pirmos ir antros kartos cefalosporinais atspararesni beta laktamazėms, bei efektyvesni prieš gramneigiamas bakterijas, tačiau silpniau veikia gramteigiamas bakterijas, tarp jų stafilokokus ir streptokokus.
  • Ketvirtos kartos cefalosporinai – cepefimas –  efektyvūs prieš daugelį gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų. Veikimo spektras prieš gramteigiamas bakterijos panašus į pirmos kartos. Atsparumas beta laktamazėms didesnis nei kitų kartų. Veikia pseudomonas.

1.8. Straipsnių apžvalga

Beta-laktamų efektyvumas prieš S.suis (6)

2019 metais, mokslininkai Tailande atliko S.suis atparumo antibiotikams tyrimus su padermėmis, izoliuotomis iš sergančių kiaulių, kiaulių be simptomų ir žmonių. Mokslininkai nustatė, kad didelis kiekis izoliuotų bakterijų turėjo atsparumą daugeliui antibiotikų.Ypač didelis atsparumas nustatytas makrolidams ir tetracikliniams. Beta laktaminiai antibiotikai, vankomicinas ir florfenikolis buvo efektyviausi prieš S.suis. 

Antimikrobinių preparatų vartojimo poveikis augančių kiaulių išmatų mikrobiotos struktūrai (7)

2018 metais Elsevier paskelbtas amerikiečių ir egiptiečių tyrimas, kuriame jie ištyrė 5 skirtingų antimikrobinių medžiagų poveikį 8 savaičių amžiaus kiaulių mikrobiotai. Jų tyrimo metu buvo nustatyta, kad panaudojus ceftiofuro hidrochloridą ar tulatromiciną, mikrobiotos struktūra buvo labai panaši į prieš gydymą ištirtą po maždaug 14 dienų. Tuo tarpu, panaudojus bezilpenicilino prokainą ar oksitetracikliną, jau po 7 dienų nustayta subalansuota homeostatinė mikrobiotos struktūra.

Klinikinio mastito patogenų jautrumo antimirobinėms medžiagoms stebėjimas visoje Europoje: VetPath rezultatai (8)

VetPath laboratorinės diagnostikos įmonė atlikto pieno mėginių, paimtų iš klinikiniu mastitu sergančių karvių ir neseniai negydytu antimikrobinėmis medžiagomis, bakterijų jautrumo tyrimus. Mėginiai buvo surinkti iš 9 šalių 2009-2012 metais. Išskirti 934 izoliatai. E.coli (n=207) ir Klebsiella spp. (n=87) atsparumas tetraciklinams buvo vidutinis. Didelis atsparumas nustatytas cefapirinui (pirmos kartos cefalosporinas), bet tai buvo būdinga tik E.coli. Tuo tarpu, atsparumas beta laktamams nustatytas labai mažas arba mažas. E.coli jautrumas enrofloksacinui ir marbofloksacinui geras. S.aureus (n=192) ir koaguliazei neigiami stafilokokai (n=165) buvo jautrūs daugeliui antibiotikų, išskyrus peniciliną (atsparumas 25.0% ir 29.1% atitinkamai). Streptococcus uberis padermės (n=188) buvo jautrios beta laktaminiams antibiotikams, nors 35,6% padermių buvo vidutiškai jautrios. Atsparumas ertirominicinui nustatytas 20,2%, o tetraciklinui 36,7%. Streptococcus dysgalactiae (n=95) rodikliai buvo atitinkamai 13,7% ir 56,8%.

ESBL(ang.Extended-spectrum beta-lactamases) fermentus gaminančių E.coli paplitimas paukščių ūkiuose

Atlikus tyrimą Nigerijoje,nustatyta, kad ESBL gaminančios E.coli (tokios bakterijos atsparios daugeliui beta laktamų, tarp jų trečios kartos cefalosporinams) Nigerijos paukštynuose paplitusios nepriklausomai nuo paukščių amžiaus ir rūšies. Vidutiniškai 32,2% procentuose išmatų mėginių, nustyta ESBL gaminančių E.coli. (9).

Kinijoje nustatyta, kad nuo 2008 iki 2014 metų ESBL gaminančių E.coli kiekis padvigubėjo. Pastebėti skirtumai tarp skirtingų Kinijos regionų: regionuose, kur intensyvesnė paukštininykystė, didesnė paukščių koncentracija, išskirta daugiau ESBL gaminančių E.coli (10).

1.9. Atsakingas antibiotikų naudojimas

Visos antimikrobinės medžiagos, naudojamos žmonių medicinoje skirstomos į kritiškai svarbias, labai svarbias ir svarbias. Kokia situacija su penicilinais ir cefalosporinais?

Kritiškai svarbūs: piperacilinas, ampicilinas, amoksicilinas su klavulano rūgštimi (penicilinai), ceftriaksonas, cefepimas, ceftarolinas, ceftobiprolas (3-ios ir 4-os kartos cefalosporinai).
Labai svarbūs: mecilinamas, flukloksacilinas, benzilpenicilinas, fenoksimeilpenicilinas (penicilinai) ir 1-os bei antros kartos

1.9.1. Kokie EMA (Europos Vaistų Agentūra) statistikos duomenys?

Penicilinai
Šiaurės Europos šalyse, pagal 2017 metų duomenis, maistui skirtiems gyvūnams daugiausiai sunaudota siauro sprektro penicilinų (beta laktamazėms jautrių). Tuo tarpu, daugelyje kitų, tarp jų ir Lietuvoje, didžiausią dalį sunaudotų penicilinų sudarė plataus spektro penicilinai.

 

 

 

 

 

 

 

Cefalosporinai
3-ios ir 4-tos kartos cefalosporinai kartu su fluorokvinolonais ir polimiksinais priskiriami prie kritiškai svarbių žmonių medicinoje. Šių antimikrobinių medžiagų sunaudojimas maistui skirtiems gyvūnams Europoje 2017 metais atitinkamai sudarė 0,2%, 2,2% ir 3,4% procentus. Lietuvoje 3-ios ir 4-tos cefalosporinų pardavimai nuo visų parduotų antimikrobinių medžiagų sudarė mažiau nei 1%.

1.9.2. Olandų rekomendacijos dėl antimikrobinių medžiagų naudojimo

Pirmo pasirinkimo penicilinai:
  • Kloksacilinas
  • Dikloksacilinas
  • Nafcilinas
  • Oksacilinas
  • Fenoksimetilpenicilinas (V penicilinas)
  • Benzilpenicilinas
  • Penethamato hidrojodidas

Antro pasirinkimo penicilinai:

  • Amoksicilinas
  • Ampicilinas
  • Klavulano rūgštis

Trečio pasirinkimo penicilinai:

  • Tokių nėra

Ketvirto pasirinkimo penicilinai:

  • Meticilinas
  • Pivampicilinas

Pirmo pasirinkimo cefalosporinai:

  • Tokių nėra.

Antro pasirinkimo cefalosporinai:

  • Cefacetrile
  • Cefaleksinas
  • Cefaloniumas
  • Cefapirinas
  • Cefalozinas

Trečio pasirinkimo cefalosporinai:

  • Cefoperazonas
  • Cefkinomas
  • Ceftiofuras

Ketvirto pasirinkimo cefalosporinai:

  • Cefadroksilis
  • Cefalotinas
  • Cefuroksimas

1.10. Ką siūlo Dopharma?

Dopharma pasiūloje yra 3 preparatai, kurių sudėtyje yra beta laktaminių antibiotikų:

  • Penstrep-ject® (benzilpenicilino prokaino druska+dihidrostreptomicino sulfatas). Plačiau – spauskite čia.
  • Amdocyl 697® (amoksicilino trihidratas). Plačiau – spauskite čia.
  • Phenoxypen® (fenoksimetilpenicilinas). Plačiau – spauskite čia.

 

 

Šaltiniai:

  1. https://www.historynet.com/penicillin-wonder-drug-world-war-ii.htm
  2. https://www.medigraphic.com/pdfs/lamicro/mi-2007/mi07-3_4g.pdf
  3. https://lt.wikipedia.org/wiki/S%C4%85jungininkai_(Antrasis_pasaulinis_karas)
  4. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/312266/9789241515528-eng.pdf?ua=1
  5. https://www.msdvetmanual.com/pharmacology/antibacterial-agents/cephalosporins-and-cephamycins
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6318959/
  7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0882401018302456
  8. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113517310180
  9. https://pdfs.semanticscholar.org/4775/ff131013823af77ab930894d1fdbe9f22c11.pdf
  10. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1038/s41426-018-0033-1
  11. Dinther v.K., Engelen B., Cornelis C., Jehee N.  ,,Responsible use of antimicrobials“, 16-20
  12. https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/sales-veterinary-antimicrobial-agents-31-european-countries-2017_en.pdf