Įrašai

Kaip išvengti hemoraginio kepenų sindromo?

Riebiųjų kepenų hemoraginis sindromas – tai metabolizmo būklė, kuri dažniausiai aptinkama pas vištas dedekles iš komercinių paukštynų. Sindromui būdingas staigus gaišimas, dėslumo sumažėjimas ir didelis riebalų kiekis kepenyse. Šiame straipsnyje pasidalinsime pagrindine informacija apie kepenų hemoraginį sindromą, taip pat apžvelgsime neseniai Kvinslando Universiteto paskelbtą informaciją.

Etiologija

Riebiųjų kepenų hemoraginio sindromo rizikos faktoriai:

  • energijos perteklius;
  • per didelė arba per maža temperatūra;
  • intensyvus kiaušinių dėjimas (estradiolis);
  • mažas kepenų fosfolipidų kiekis;
  • uždegiminės reakcijos;
  • ribotas vištų judėjimas.

Energijos perteklius

Energijos perteklius yra vienas iš svarbiausių veiksnių. Kai kurie mokslininkai teigia, kad energijos šaltinis neturi reikšmės, tačiau daugelis mano, kad racionai, kuriuose yra daug angliavandenių, labiau išprovokuoja hemoraginį sindromą, nei racionai, į kuriuos įtraukta daug riebalų.

Keliama hipotezė, kad šeriant paukščius pašarais, kuriuose yra daug angliavandenių ir mažai riebalų, kepenyse vyksta didelė de novo riebiųjų rūgščių sintezė.  Šios sintezės metu iš angliavandenių susidaro riebiosios rūgštys, kurios vėliau gali būti paverčiamos trigliceridais ar kitais lipidais.  Racionai su didesne riebalų koncentracija sumažina de novo riebalų rūgščių sintezės poreikį.

Hemoraginis sindromas labiau pastebimas nutukusioms vištoms nei vištoms, kurių kūno svoris normalus ar mažas. Nežinia, ar tai galima paaiškinti energijos suvartojimo pertekliumi, ar tai daro tiesioginę įtaką.

 

Temperatūra

Aukšta temperatūra yra gerai žinomas rizikos faktorius. Hemoraginis sindromas dažniau pasireiškia vasaros laikotarpiu, tačiau šalti orai taip pat gali būti pavojingi lauke laikomoms vištoms. Įrodyta, kad karščio stresas turi įtakos lipidų metabolizmui, bet dažnesnis hemoraginio sindromo pasireiškimas esant karštam arba šaltam orui nėra iki galo aiškus.  Kiti su karščiu siejami pokyčiai – esant aukštai temperatūrai sumažėja energijos poreikis bei paukščių judrumas, o tai yra vienas iš rizikos veiksnių.

 

Kiaušinių dėjimo pikas (estradiolis)

Aukštu produktyvumu pasižyminčios vištos atsiduria hemoraginio sindromo rizikos grupėje dėslumo piko metu, kada svarbus vaidmuo tenka estradioliui (estrogenui). Vištos, kurioms pasireiškia hemoraginis sindromas turi didesnes estradiolio koncentracijas. Šis ryšys buvo patvirtintas, suleidus estradiolio – vištoms tai išprovokavo hemoraginį sindromą, ypač toms, kurios turėjo neribotą pašaro kiekį. Estradiolis skatina riebalų kaupimą kepenyse, kad pakaktų riebalų kiaušinio trynio gamybai.

Paveikslėlis iš Shini (2014) parodo gydymo estrogenais kartu su ribotu pašaro vartojimu (ERF) arba ad libitum pašarų suvartojimu (EAL).

Kepenų fosfolipidai

Fosfolipidų kiekis kepenyse yra susijęs riebiųjų kepenų hemoraginiu sindromu: sveikų vištų fosfolipidų koncentracija yra didesnė nei sergančių. Fosfopilidai pasižymi lipotropiniu poveikiu, todėl yra svarbūs kepenų lipidų mobilizavimui iš kepenų. Taip pat, fosfolipidai yra ląstelių membranų sudėtyje, kur jie reguliuoja membranų vientisumą ir poringumą, apsaugo ląsteles.

 

Uždegiminės reakcijos

Shini ir jo tyrimo grupė nustatė, kad uždegiminis atsakas prisideda prie vištų, kurioms būdinga riebalų infiltracija kepenyse (steatozė, ) hemoraginio sindromo patogenezės. Tyrimo grupėje vištos, sergančios hemoraginių sindromu, turėjo didesnę fibrinogeno ir leukocitų (heterofilų ir limfocitų) koncentraciją nei kontrolinės grupės. Taip pat IL-1β ir IL-6 mRNR kiekiai buvo didesni sergančiųjų grupėje. Yra žinoma, kad šie citokinai dalyvauja suaktyvinant ir skatinant leukocitų infiltraciją į pažeistas vietas.

Tiriamoms vištoms  hemoraginį sindromą sukėlė estrogenai ir LPS (lipopolisaharidai). LPS yra gramneigiamų bakterijų, kurios buvo naudojamos imuniniam atsakui sukelti, išorinės membranos komponentai.

Eksperimento metu paaiškėjo, kad LPS buvo priežastis, dėl kurios iš paprastos steatozės išsivystė hemoraginis sindromas. Komercinėmis sąlygomis uždegiminę reakciją, sukeliančią šį perėjimą, gali sukelti kiti veiksniai, įskaitant mitybos ir aplinkos veiksnius. Mūsų žiniomis, dar nėra nė vieno tyrėjo, tyrusio priešuždegiminių veterinarinių vaistų poveikį riebiųjų kepenų hemoraginiam sindromui.

 

Ribotas vištų judėjimas

Dėl riboto vištų judėjimo hemoraginis sindromas dažniau pasireiškia vištoms, laikomoms narvuose.

 

Mikotoksinai

Kurį laiką mikotoksinai buvo laikyti galimu kepenų hemoraginio sindromo rizikos faktoriumi, bet dėl to kyla daug klausimų. Kas tikrai žinoma, kad aflatoksinai gali išprovokuoti kitus kepenų pažeidimus.

 

Ligos pradžia

Nors suriebėjusių kepenų hemoraginis sindromas dažniausiai pasireiškia kiaušinių dėjimo piku, patologiniai pakitimai prasideda žymiai anksčiau. Pirmi pokyčiai kepenyse gali būti pastebėti jau nuo lytinės brandos pradžios, kada padidėja padidėja lipidų ir proteinų sintezė svarbi kiaušinių trynių formavimuisi.  Iš kitos pusės, jokių klinikinių požymių tokioje ankstyvoje stadijoje nepasireiškia. Labiausiai pastebimi pokyčiai pasireiškia dėslumo piko metu arba po jo tikėtina sukelti aukšti

 

Paukščių jautrumas

Kodėl paukščiai tokie jautrūs? Tai gali būti paaiškinta skirtumais tarp žinduolių ir paukščių.

  1. Paukščių limfinė sistema prastai išsivysčiusi. Todėl riebiosios rūgštys yra išskiriamos tiesiai į portalinę kraujo sistemą kaip labai mažo tankio lipoproteinai (VLDL, portomikronai). Visi šie portomikronai patenka į kepenis, susidaro riebalų sankaupos kepenyse.
  2. Balti paukščių adipocitai pasižymi ribota lipogeneze, todėl labiau apkraunamos kepenys.
  3. Kiaušinių trynių susiformavimui svarbi de nova riebalų sintezė kepenyse. nes kiaušidėse nenaudojmi portomikronai. Intensyvi trynio lipoproteinų sintezė kepenyse vyksta greičiau nei jų mobilizacija, todėl padidėja kepenų dydis ir lipidų kiekis. Be to, kiaušidžių folikuluose labai mažo tankio lipoproteinų klirensas nėra toks greitas kaip kepenyse, todėl padidėja cirkuliuojančių trigliceridų kiekis.

 

Požymiai

Bandoms, kuriose pasireiškia suriebėjusių kepenų hemoraginis sindromas, dažnai būdingas staigus gaišimo padidėjimas, nepaisant gero dėslumo procento. Gaišimas būdingas vištoms, kurios yra visiškai subrendusios. Gaišimas paprastai būna 3–5%, tačiau pasitaiko ir didesnių gaišimų. Paukščiai, kurie randami negyvi, gali būti blyškūs, tačiau paprastai jokių kitų klinikinių požymių neaptinkama.

Kai kuriais atvejais gaišimas gali pasireikšti kartu su dėslumo sumažėjimu.

Esant gyvoms vištoms, sunku atskirt isindromo paveiktas nuo sveikų vištų, nors kai kurioms būna blyškios skiauterės.

 

Patologija

Atliekant paukščių skrodimus, pilvo ertmėje dažnai aptinkami dideli kraujo krešuliai, atsiradę iš kepenų. Kiti galimi kepenų pakitimai:

  • hepatomegalija
  • riebalų sankaupos. Paprastai riebaluose gali būti 50–60%, bet iki 70% sausosios medžiagos;
  • kitokios spalvos kepenys: geltonos, blyškios arba pilkšvos;
  • kepenų audinio trapumas;
  • mažos hematomos kepenų parenchimoje tiek negyvų, tiek gyvų ir, atrodytų, sveikų paukščių. Ankstesni kraujavimai dažnai būna kepenų skilties kraštuose.

Didelis riebalų kiekis yra ne tik kepenyse, bet ir pilvo ertmėje aplink vidaus organus. Kiaušidės dažnai būna aktyvios, bent jau ankstyvose hemoraginio sindromo stadijose. Kai sindromas užsitęsia, kiaušidžių aktyvumas gali sumažėti arba išnykti.

Atsistatant kepenų parenchimai susidaro fibrozės. Tai galima pastebėti vištoms, atsigavusioms nuo hemoraginio sindromo. Dėl fibrozės, gali būti klinikinių požymių pasikartojant lengviems FLHS epizodams bei kaupiantis fibroziniam audiniui kepenyse.

Kaip dėl riebalų sankaupų kepenyse atsiranda staigios hemoragijos? Manoma, kad perteklinis riebalų kiekis pakenkia kepenų sandarai, todėl susilpnėja retikulinė struktūra ir kraujagyslės. Kitas pasiūlytas mechanizmas yra hepatocitų nekrozės židiniai, dėl kurių pažeidžiamos kraujagyslės. Per didelė lipidų nesočiųjų riebiųjų rūgščių peroksidacija kepenyse gali užgožti ląstelių atstatymo mechanizmus ir pažeisti audinius.

Diagnozė

Diagnozuoti šią ligą, be klinikinių požymių ir patologijos, yra sudėtinga. Deja, diagnostinių tyrimų nėra. Dėl to, kad sunku atpažinti FLSH ir nėra diagnostinių tyrimų, sindromas dažnai nepastebimas.

 

Profilaktika

Kaip minėjome pirmoje dalyje, suriebėjusių kepenų hemoraginis sindromas yra susijęs su daug rizikos veiksnių. Pagrindinis profilkatikos tikslas – išvengti šių rizikos faktorių.

 

Fosfolipidai ir cholinas

Fosfolipidai yra struktūriniai lipidai, taip pat struktūriniai ląstelių komponentai. Lecitinas yra pagrindinis fosfolipidas, kuris įtrauktas į lipoproteinų ir mikrosominių membranų struktūrą. Lecitinas taip pat naudojamas formuojantis labai mažo tankio lipoproteinams, svarbus transportuojant riebalus iš kepenų į kitus audinius. Esant lecitino trūkumui padidėja riebalų kaupimasis kepenyse bei sumažėja riebalų kiekis kiaušinio trynyje.

Viena iš lecitino sudėtinių dalių yra cholinas. Cholinas svarbus įsisavinant ir mobilizuojant kepenyse esančius trigliceridus ir vadinamas lipotropiniu faktoriu.

Skiriant cholino papildus padidėja labai mažo tankio lipoproteinų kiekiai serume bei sumažėja riebalų kepenyse, pilvo ertmėje ir širdyje. Dėl šių cholino savybių jis naudojamas riebalų kaupimosi hepatocituose (,,suriebėjusios kepenys”) prevencijai.

Cholino poreikis padidėja skiriant pašarus su dideliu kiekiu riebalų. Cholino skyrimas taip pat gali būti naudingas esant karščio stresui, nes riebalų kaupimasis ypač padidėja eant aukštoms temperatūroms.

Dėl sindromo sukeliamų pasekmių svarbu reaguoti kuo greičiau. Cholino papildus dėl šios priežasties rekomenduojama skirti su geriamuoju vandeniu.

 

Dopharma savo pasiūloje turi pašarų papildą su cholinu Heparenol. Šio prepearato sudėtyje taip pat yra betaino, metionino, lizino, sorbitolio ir augalų ekstraktų. Kadangi Heparenol yra skystis, jis ypač tinkamas naudoti su geriamuoju vandeniu. Daugiau apie produktą – spauskite čia. 

Literatūra
  1. Alagawany, M., El-Hindawy, M. Attia, A., Farag, M., Abd El-Hack, M. (2015) Influence of dietary choline levels on growth performance and carcass characteristics of growing Japanese quail. Advances in animal and veterinary science 3(2): 109-115.
  2. Barroeta, A.C., Baucells, M.D., Blanco Pérez, A., Calsamiglia, S., Casals, R., Cepero Briz, R., Davin, R., Gonzalez, G., Hernandez, J.M., Isabel, B., Lopez Bote, C., Rey, I.A., Rodriguez, M., Sanz, J., Soto-Salanova, M.F., Weber, G. (2012) Optimum vitamin nutrition – In the production of quality animal foods.
  3. Crespo, R. (2020) Fatty liver hemorrhagic syndrome in poultry. https://www.merckvetmanual.com/poultry/fatty-liver-hemorrhagic-syndrome/fatty-liver-hemorrhagic-syndrome-in-poultry?query=fatty%20liver Consulted February 5th
  4. Crespo, R., Shivaprasad, H.L. (2008) Developmental, metabolic, and other noninfectious disorders. Chapter 30 in Diseases of Poultry, 12th edition, Edited by Saif, Y.M.
  5. Dong, X.F., Zhai, Q.H., Tong, J.M. (2019) Dietary choline supplementation regulated lipid profiles of egg yolk, blood, and liver and improved hepatic redox status in laying hens. Poultry science 98: 3304-3312.
  6. Gilman, G.G. e.a. (1990) Choline. In: The pharmaceutical basis of therapeutics, p 1542-1544.
  7. Griffith, M., Olinde, A.J., Schexnailder, R., Davenport, R.F., McKnight, W.F. (1969) Effect of choline, methionine and vitamin B12 on liver fat, egg production and egg weight in hens. Poultry science 48(6): 2160–2172.
  8. Hossain, M.E., Das, G.B. (2014) Effects of supplemental choline on deposition of cardiac, hepatic and abdominal fat in broiler. Bangladesh journal of animal science 43(2): 118-122.
  9. Howard, J.L. (1986) Vitamins in food animal nutrition. Current Veterinary Therapy, Food Animal Practice 290.
  10. Igwe, I.R., Okonkwo, C.J., Uzoukwu, U.G., Onyenegecha, C.O. (2015) The effect of choline chloride on the performance of broiler chickens. Annual research & review in biology 8(3).
  11. Kahn, C.M. (2005) The Merck Veterinary Manual 9th Chapter Poultry – Fatty liver syndrome page 2226-2227.
  12. Khosravinia, H., Chethen, P.S., Umakantha, B., Nourmohammadi, R. (2015) Effects of lipotropic products on productive performance, liver lipid and enzymes activity in broiler chickens. Poultry science journal 3(2): 113-120.
  13. Kpodo, K.R. (2015) Dietary supplementation of choline and betaine in heat-stressed broilers. Thesis for the master of science degree at the University of Tennessee, Knoxville.
  14. Krishnan Rajalekshmy, P. (2010) Effects of dietary choline, folic acid and vitamin B12 on laying hen performance, egg components and egg phospholipid composition. Theses and dissertations in animal science. 21.
  15. March, B.E. (1981) Choline supplementation of layer diets containing soybean meal or rapeseed meal as protein supplement. Poultry science 60: 818-823.
  16. Mendoca, C.X., Guerra, E.M., de Oliveira, C.A. (1989) Suplementação de colina para poedeiras comerciais Hisex Brown e hisex White. Deposição de gordura hepática e níveis de lipídeos plasmáticos. Revista da faculdade de medicina veterinaria e zootecnia da universidade de Sao Paolo 26(1): 93-103.
  17. Ramo Rao, S.V., Sunder, G.S., Reddy, M.R., Praharaj, N.K., Raju, M.V., Panda, A.K. (2001) Performance of broiler chicken in early life on methionine deficient feed with added choline and betaine. British poultry science 42(3): 362-367.
  18. Saeed, M., Alagawany, M., Asif Arain, M., El-Hack, M.E.A., Dhama, K. (2017) Beneficial impacts of choline in animal and human with special reference to its role against fatty liver syndrome. Journal of experimental biology and agricultural sciences 5(5): 589-598.
  19. Schexnailder, R., Griffith, M. (1973) Liver fat and egg production of laying hens as influenced by choline and other nutrients. Poultry science 52: 1188-1194.
  20. Shini, S. (2014) Fatty liver haemorrhagic syndrome in laying hens: field and experimental investigations. A thesis submitted for the degree of Doctor of Philosophy at The University of Queensland.
  21. Shini, S., Shini, A., Bryden, W.L. (2019a) Unravelling fatty liver haemorrhagic syndrome: 1. Oestrogen and inflammation. Avian pathology 49(1): 87-98.
  22. Shini, S., Shini, A., Bryden, W.L. (2019b) Unravelling fatty liver haemorrhagic syndrome: 2. Inflammation and pathophysiology. Avian pathology 49(2): 131-143.
  23. The poultry site – fatty liver haemorrhagic syndrome. 06-05-2020. https://thepoultrysite.com/articles/fatty-liver-haemorrhagic-syndrome
  24. Trott, K.A., Giannitti, F., Rimoldi, G., Hill, A., Woods, L., Barr, B., Anderson, M., Mete, A. (2014) Fatty liver hemorrhagic syndrome in the backyard chicken: a retrospective histopathological case series. Veterinary pathology 51(4): 787-795.
  25. Whitehead, C.C. (1979) Nutritional and metabolic aspects of fatty liver disease in poultry. The veterinary quarterly 1(3): 150-157.
  26. Workel, H.A., Keller, T., Reeve, A., Lauwaerts, A. (2002) Choline – the rediscovered vitamin for poultry. The poultry site. https://thepoultrysite.com/articles/choline-the-rediscovered-vitamin-for-poultry

Penicilinų ir cefalosporinų apžvalga

Penicilinai ir cefalosporinai priklauso beta laktaminių antibiotikų grupei.
Chemiškai penicilinai ir cefalosporinai glaudžiai susiję, tačiau turi nemažai skirtumų, kuriuos čia ir aptarsime.

Kad būtų lengviau surasti dominančių infomaciją, pateikiame planą, pagal kurį bus išdėstyta informacija.

1.1. Išgavimo istorija
1.2. Farmakodinamika
1.3. Lipofiliškumas
1.4. Nuo laiko priklausantis veikimas
1.5. Kombinacijos su kitomis antimikrobinėmis medžiagomis
1.6. Atsparumo vystymasis
1.7. Veikimo spektras
1.8. Straipsnių apžvalga
1.9. Atsakingas antibiotikų naudojimas. EMA duomenys
1.10. Ką siūlo Dopharma?

1.1. Išgavimo istorija

Penicilinas
Didžiąją šlovę atnešusį atradimą britas A.Flemingas padarė 1928 metais. Mokslininkas savo laboratorijoje paliko lėkštelę su užsėta Auksinio stafilokoko bakterija ir išvyko dviem savaitėms atostogų. Sugrįžęs A. Flemingas pastebėjo švarų ratą supantį gelsvai žalią pelėsį, kuris atsitiktinai užteršė lėkštelę. Žaliojo pelėjūno (Penicillium notatum) rūšies spora pateko į lėkšelę iš viršuje esančios mikologijos laboratorijos. Stafilokoko bakterijos užaugo tik ten, kur nebuvo pelėsio.

Tik praėjus apie 10 metų Flemingo tyrimai sulaukė didesnio susidomėjimo iš Oksfordo mokslininkų, nes buvo manyta, kad penicilino gamyba yra per daug sudėtinga ir todėl jo nepavyks naudoti žmonių gydymui.

Kas sekė po to?

  • 1941 penicilinas pirmą kartą panaudotas žmonių gydymui (pacientas mirė, bet pastebėtas didžiulis potencialas);
  • Farmacinės kompanijos JAV atrado didelių penicilino kiekių gamybos būdus;
  • Dėl ribotų išteklių, iš pradžių penicilinas pradėtas naudoti antro pasaulinio karo metu Sajungininkų kareiviams gydyti;
  • Po antro pasaulinio karo penicilinas pradėtas naudoti visame pasaulyje

Įdomūs faktai:

  1. Dėl labai ribotų penicilino išteklių, gydant pirmuosius pacientus, jų šlapime atsidūręs penicilinas buvo išgryninimas ir naudojamas pakartoninai. Antro pasaulinio karo metu tarp kareivių buvo smarkiai paplitusios venerinės ligos.
  2. Nustačius penicilino efetyvumą prieš Sifilį iškilo diskusija, kam pirmiau turėtų būti skiriamas penicilinas – sužeistiems mūšio lauke ar užsikrėtusiems venerinėmis ligomis kariams. Sprendimas buvo kažkur per vidurį – peniciilnu aprūpinti kareviai karo lauke. 

Cefalosporinai
Kai penicilinų savybės buvo daugmaž išaiškintos, 1945 metais profesorius iš Italijos Džiuzepė Brotzu susidomėjo, kodėl jo mieste, Kaljaryje, nepasaint to, kad žmonės maudosi krante, kur netoliese į jūrą patenka miesto nuotekos, vidurių šiltinės protrūkių nepasitaiko. Jis nusprendė paimti vandens mėginį ir išbandyti jo poveikį Salmonella typhi bakterijoms.
Koks buvo rezultatas? Jam pavyko izoliuoti pelėsį (Acremonium chysogenum), kuris gamino efektyvias medžiagas prieš gramneigiamas bakterijas, tuo tarpu ir Salmonella. Mokslininkas bandė įtikinti italus investuoti į jo tyrimus, bet galiausiai išsiuntė pelėsių kultūrą į Oksfordo universitetą, kur buvo nustyta, kad pelėsis gamina mažiausiai 5 antibiotikus. Iki 1953 metų aptikti 3 skirtingi, pelėsio gaminami cefalosporinai.

Įdomūs faktai:
Nors Brotzu buvo pasiūlytas kaip vienas iš potencialių Nobelio premijos gavėjų, jis retai minimas italų rašytiniuose šaltiniuose, tačiau dažnai aprašomas farmakologiniuose straipsniuose visame pasaulyje.

1.2. Farmakodinamika

Baktericidinis beta laktaminių antibiotikų veikimas paremtas bakterijų sienelės sintezės slopinimu. Bakterijų ląstelės sienelė yra kompleksinės, pusiau standžios struktūros, kuri sudaryta iš pepidų (aminorūgčių) ir angliavandenių, sujungtų peniciliną sujungiančiais baltymais. Ši kompleksinė struktūra vadinama peptidoglikanu  ir dažniausiai dengia bakterijų plazminę membraną (gramteigiamos bakterijos) arba yra įsiterpusi tarp dviejų plazminių membranų (gramneigiamos bakterijos). Beta laktaminiai antibiotikai negrįžtamai jungiasi prie peniciliną sujungiančių baltymų ir taip neleidžia susidaryti peptidoglikanui bakterijų dauginimosi metu.

Vieni penicilinai efektyvūs tik prieš gramneigiamas bakterijas, kiti pasižymi plačiu spektru ir tai susiję supenicilinų gebėjimu pasiekti  peptidoglikano sluoksnį.  Siauro spektro penicilinai nesugeba prasiskverbti pro išorinį lipidų sluoksnį gramneigiamose bakterijose, tačiau efektyvūs prieš gramtaigiamas bakterijas, kurių peptidoglikanas bakterijos išorėje. Priešingai, plataus spektro penicilinai pasižymi didele skvarba, todėl veikia ir gramneigiamas bakterijas. Kiti faktoriai, nuo kurių priklauso penicilinų efektyvumas, yra peptidoglikano storis, peniciliną sujungiančių baltymų struktūra ir atsparumo mechanizmai.

Skirtingi cefalosporinai taip pat pasižymi skirtingu veikimo spektru. Pirmos ir antro kartos cefalosporinai (cefaleksinas, cefaloniumas, cefapirinas) pasižymi siauru veikimo spektru ir efektyvūs pagrindinai prieš gramteigiamas bekterijas. Naujesnės kartos cefalosporinai: 3-ios kartos (cefaperazonas,  ceftiofuras), 4-os kartos (cefkvinomas) – efektyvūs prieš gramneigiamas bakterijas.

Tiek penicilinai, tiek cefalosporinai neefektyvūs prieš bakterijas, kurios neturi sienelės. Taip pat, beta laktaminiai antibiotikai laikomi saugiais gyvuliams ir žmonėms, nes jų ląstelėse nėra peniciliną sujungiančių baltymų.

1.3. Lipofiliškumas ir pasiskirstymas

Penicilinai ir cefalosporinai pasižymi mažu lipofiliškumu ir gan prastu biologiniu prieinamumu. Išimtys – amoksicilinas ir penicilinas V (fenoksimetilpenicilinas). Šie antibiotikai geriau pasisavinimi iš virškinimo trakto nei kiti penicilinai. Geresnis pasisavinimas gali būti pasiektas naudojant antibiotikus parenteraliai.

Dėl mažo pKa, penicilinai ir cefalosporinai pasižymi mažu pasiskirstymu audiniuose, o didelė dalis šių antibiotikų  kraujo plazmoje jonizuojama ir praranda savo skvarbą pro biologines membranas, dėl to karvių tešmenyje aptinkamas tik penktadalis kraujo plazmoje cirkuliuojančio antibiotiko. Tai yra viena iš priežasčių, kodėl cefalosporinai dažnai naudojami vietiškai į spenius.

1.4. Nuo laiko priklausantis veikimas

Beta laktaminių antibiotikų veikimas priklauso nuo laiko. Tai reiškia, kad jie efektyviausi, kai bakterijos veikiamos jais pakankamą laiko periodą, štai kodėl nepertraukiamas gydymas yra labiau rekomenduojamas nei pulsinė medikacija. Norint pasiekti optimalų rezultatą, gydymo periodas turėtų būti ne ilgesnis nei dvigubas laiko tarpas, kurio metu audinių koncentracija yra didesnė nei MIC(minimali slopinanti koncentracija). Šis laiko tarpas nustatomas atliekant specialius farmakokinetikos tyrimus su skirtingomis rūšimis.
Penicilinų injekcijos dažnai švirkščiamos kelis kartus dienoje. Sumažinti injekcinių skaičių galima naudojant preparatus, kuriuose penicilinas sujungtas su prokainu ir dėl to išsiskirtia po truputį.

Įdomūs faktai:
Pencilinams būdingas fenomenas ,,Erelio efektas„. Naudojant penicilinus didesnėmis nei rekomenduojama koncentracijomis, slopinamas kai kurių bakterijų (pavyzdžiui enterobakterijų), augimas ir dauginimasis, todėl gali sumažėti penicilinų efektyvumas.

 

1.5. Kombinacijos su kitomis antimikrobinėmis medžiagomis

Penicilinai ir cefalosporinai niekada neturėtų būti naudojami kartu su bakteriostatiškai veikiančiais antibiotikais.
Sinergistinis veikimas pasiekiamas skiriant kartu su aminoglikozidais: beta laktaminiai antibiotikai padidina bakterijų sienelės pralaidumą, todėl aminoglikozidai gali lengviau pasiekti savo taikinį – ribosomas.

1.6. Atsparumo vystymasis

Atsparumas beta laktaminiams antibiotikams siejamas su beta laktamazėmis. Šie fermentai suardo beta laktaminį žiedą, kuris įprastai jungiasi prie bakterijų baltymų, ir inaktyvuoja antibiotikus. Atsaparumo mechanizmas perduodamas per plazmides, dėl to šis atsparumas labiau paplitęs tarp gramneigiamų bakterijų. Atsparumas siauro spektro antibiotikams, kurie veikia gramteigiamas bakterijas, yra nedidelis ir vystosi lėtai, tuo tarpu, atsparumo vystymasis plataus spektro penicilinams gana greitas.

Yra  penicilinų, kurie atsparūs beta laktamazėms. Vienas iš jų, naudojamas veterinarinėje medicinoje,- kloksacilinas. Naujesnės kartos cefalosporinai taip pat mažiau jautrūs beta laktamazėms. Tai susiję su kitokia molekuline struktūra.

Kiti su atsparumu susiję mechanizmai – penicilinus sujungiančių baltymų pokyčiai, efliukso pompos ir mažesnis pralaidumas.

Įdomūs faktai: Bakterijos, ,,valgančios“ penicilinus
Bakterijos gali įgyti atsparumą antimikrobinėms medžiagosms, jas  neutralizuoti įvairiais fermentais. Pasirodo, tai dar ne viskas. Kai kurios bakterijos sugeba  junginius, skirtus mikrobams naikinti, pasisavinti ir panaudoti kaip energijos šaltinį. Tyrėjai „Nature Chemical Biology“ žurnele paskelbė, kaip kai kurios bakterijos įgyvendina šį žygdarbį. Jie nustatė genus ir fermentus, susijusius su penicilino virškinimu, ir tikisi, kad žinios ilgainiui bus panaudotos tokiose srityse kaip antibiotikų naikinimas, pavyzdžiui, ligoninių atliekose ar nuotekose iš ūkio.

1.7. Veikimo spektras

Penicilinai:
  • Siauro spektro penicilinaibenzilpencilinas, fenoksmetilpenicilinas ir kt. – efektyvūs pagrindinai prieš gramteigiamas bakterijas ir anaerobines bakterijas. Mikroorganizmai, įprastai jautrūs minėtiems penicilinams: streptokokai, penicillinui jautrūs stafilokokai, 
  • Trueperella (Arcanobacterium) pyogenesClostridium spp, Erysipelothrix rhusiopathiaeActinomyces bovisLeptospira Canicola, Bacillus anthracisFusiformis nodosus, ir Nocardia spp.
  • Plataus spektro beta laktamazėms jautrūs penicilinai – ampicilinas, amoksicilinas ir kt. – efektyvūs prieš gramteigiamas ir gramneigiamas beta laktamazės negaminančias bakterijas. Jautrios bakterijos: Staphylococcus, Streptococcus, Trueperella, Clostridium, Escherichia, Klebsiella, Shigella, Salmonella,
  • Plataus spektro beta laktamazėms jautrūs penicilinai, pasižymintys platesniu veikimu – karbenicilinas, tikarcilinas, azlocinilas ir kt. – efektyvūs dar ir prieš Pseudomonas aeruginosaProteus spp., ir netgi kai kurias KlebsiellaShigella, ir Enterobacter spp padermes,
  • Beta laktamazėms atsparūs penicilinai – oksacilinas, kloksacilinas ir kt. – aktyvūs prieš beta laktamazes gaminančias gramteigiamas bakterijas, ypač Staphylococcus aureus, tačiau ne tokie efektyvūs prieš gramteigiamas bakterijas kaip benzilpenicicilinas ir beveik neefektyvūs prieš gramneigiamas bakterijas.
  • Karbapenemai – imipenemas, meropenemas, aztreonamas – patys efektyviausi penicilinai.
Cefalosporinai
  • Pirmos kartos cefalosporinai – cefaleksinas, cefazulinas ir kt. – efektyvūs prieš gramteigiamas bakterijas ir vidutiniškai efektyvūs prieš gramneigiamas, išskyrus enterokokus. Efektyvūs prieš šias gramneigiamas bakterijas:  E.coli, ProteusKlebsiellaSalmonellaShigella, ir Enterobacter spp. Ne tokie jautrūs beta laktamazėms, bet jautrūs cefalospirinazėms. Taip pat ne tokie efektyvūs prieš anaerobus kaip penicilinai.
  • Antros kartos cefalosporinai – cefotiaminas, cefuroksimas  ir kt. – efektyvūs prieš gramteigiamas ir gramneigiamas bakterijas, bet taip neefektyvūs prieš anaerobus bei neveikia enterokokų. Lyginant su pirmos kartos cefalosporinais, šie prasčiau veikia prieš gramteigiamas bakterijas.
  • Trečios kartos cefalosporinai – ceftiofuras, ceftrioksonas ir kt  –  efektyvūs prieš gramteigiamas ir gramneigiamas bakterijas. Lyginant su pirmos ir antros kartos cefalosporinais atspararesni beta laktamazėms, bei efektyvesni prieš gramneigiamas bakterijas, tačiau silpniau veikia gramteigiamas bakterijas, tarp jų stafilokokus ir streptokokus.
  • Ketvirtos kartos cefalosporinai – cepefimas –  efektyvūs prieš daugelį gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų. Veikimo spektras prieš gramteigiamas bakterijos panašus į pirmos kartos. Atsparumas beta laktamazėms didesnis nei kitų kartų. Veikia pseudomonas.

1.8. Straipsnių apžvalga

Beta-laktamų efektyvumas prieš S.suis (6)

2019 metais, mokslininkai Tailande atliko S.suis atparumo antibiotikams tyrimus su padermėmis, izoliuotomis iš sergančių kiaulių, kiaulių be simptomų ir žmonių. Mokslininkai nustatė, kad didelis kiekis izoliuotų bakterijų turėjo atsparumą daugeliui antibiotikų.Ypač didelis atsparumas nustatytas makrolidams ir tetracikliniams. Beta laktaminiai antibiotikai, vankomicinas ir florfenikolis buvo efektyviausi prieš S.suis. 

Antimikrobinių preparatų vartojimo poveikis augančių kiaulių išmatų mikrobiotos struktūrai (7)

2018 metais Elsevier paskelbtas amerikiečių ir egiptiečių tyrimas, kuriame jie ištyrė 5 skirtingų antimikrobinių medžiagų poveikį 8 savaičių amžiaus kiaulių mikrobiotai. Jų tyrimo metu buvo nustatyta, kad panaudojus ceftiofuro hidrochloridą ar tulatromiciną, mikrobiotos struktūra buvo labai panaši į prieš gydymą ištirtą po maždaug 14 dienų. Tuo tarpu, panaudojus bezilpenicilino prokainą ar oksitetracikliną, jau po 7 dienų nustayta subalansuota homeostatinė mikrobiotos struktūra.

Klinikinio mastito patogenų jautrumo antimirobinėms medžiagoms stebėjimas visoje Europoje: VetPath rezultatai (8)

VetPath laboratorinės diagnostikos įmonė atlikto pieno mėginių, paimtų iš klinikiniu mastitu sergančių karvių ir neseniai negydytu antimikrobinėmis medžiagomis, bakterijų jautrumo tyrimus. Mėginiai buvo surinkti iš 9 šalių 2009-2012 metais. Išskirti 934 izoliatai. E.coli (n=207) ir Klebsiella spp. (n=87) atsparumas tetraciklinams buvo vidutinis. Didelis atsparumas nustatytas cefapirinui (pirmos kartos cefalosporinas), bet tai buvo būdinga tik E.coli. Tuo tarpu, atsparumas beta laktamams nustatytas labai mažas arba mažas. E.coli jautrumas enrofloksacinui ir marbofloksacinui geras. S.aureus (n=192) ir koaguliazei neigiami stafilokokai (n=165) buvo jautrūs daugeliui antibiotikų, išskyrus peniciliną (atsparumas 25.0% ir 29.1% atitinkamai). Streptococcus uberis padermės (n=188) buvo jautrios beta laktaminiams antibiotikams, nors 35,6% padermių buvo vidutiškai jautrios. Atsparumas ertirominicinui nustatytas 20,2%, o tetraciklinui 36,7%. Streptococcus dysgalactiae (n=95) rodikliai buvo atitinkamai 13,7% ir 56,8%.

ESBL(ang.Extended-spectrum beta-lactamases) fermentus gaminančių E.coli paplitimas paukščių ūkiuose

Atlikus tyrimą Nigerijoje,nustatyta, kad ESBL gaminančios E.coli (tokios bakterijos atsparios daugeliui beta laktamų, tarp jų trečios kartos cefalosporinams) Nigerijos paukštynuose paplitusios nepriklausomai nuo paukščių amžiaus ir rūšies. Vidutiniškai 32,2% procentuose išmatų mėginių, nustyta ESBL gaminančių E.coli. (9).

Kinijoje nustatyta, kad nuo 2008 iki 2014 metų ESBL gaminančių E.coli kiekis padvigubėjo. Pastebėti skirtumai tarp skirtingų Kinijos regionų: regionuose, kur intensyvesnė paukštininykystė, didesnė paukščių koncentracija, išskirta daugiau ESBL gaminančių E.coli (10).

1.9. Atsakingas antibiotikų naudojimas

Visos antimikrobinės medžiagos, naudojamos žmonių medicinoje skirstomos į kritiškai svarbias, labai svarbias ir svarbias. Kokia situacija su penicilinais ir cefalosporinais?

Kritiškai svarbūs: piperacilinas, ampicilinas, amoksicilinas su klavulano rūgštimi (penicilinai), ceftriaksonas, cefepimas, ceftarolinas, ceftobiprolas (3-ios ir 4-os kartos cefalosporinai).
Labai svarbūs: mecilinamas, flukloksacilinas, benzilpenicilinas, fenoksimeilpenicilinas (penicilinai) ir 1-os bei antros kartos

1.9.1. Kokie EMA (Europos Vaistų Agentūra) statistikos duomenys?

Penicilinai
Šiaurės Europos šalyse, pagal 2017 metų duomenis, maistui skirtiems gyvūnams daugiausiai sunaudota siauro sprektro penicilinų (beta laktamazėms jautrių). Tuo tarpu, daugelyje kitų, tarp jų ir Lietuvoje, didžiausią dalį sunaudotų penicilinų sudarė plataus spektro penicilinai.

 

 

 

 

 

 

 

Cefalosporinai
3-ios ir 4-tos kartos cefalosporinai kartu su fluorokvinolonais ir polimiksinais priskiriami prie kritiškai svarbių žmonių medicinoje. Šių antimikrobinių medžiagų sunaudojimas maistui skirtiems gyvūnams Europoje 2017 metais atitinkamai sudarė 0,2%, 2,2% ir 3,4% procentus. Lietuvoje 3-ios ir 4-tos cefalosporinų pardavimai nuo visų parduotų antimikrobinių medžiagų sudarė mažiau nei 1%.

1.9.2. Olandų rekomendacijos dėl antimikrobinių medžiagų naudojimo

Pirmo pasirinkimo penicilinai:
  • Kloksacilinas
  • Dikloksacilinas
  • Nafcilinas
  • Oksacilinas
  • Fenoksimetilpenicilinas (V penicilinas)
  • Benzilpenicilinas
  • Penethamato hidrojodidas

Antro pasirinkimo penicilinai:

  • Amoksicilinas
  • Ampicilinas
  • Klavulano rūgštis

Trečio pasirinkimo penicilinai:

  • Tokių nėra

Ketvirto pasirinkimo penicilinai:

  • Meticilinas
  • Pivampicilinas

Pirmo pasirinkimo cefalosporinai:

  • Tokių nėra.

Antro pasirinkimo cefalosporinai:

  • Cefacetrile
  • Cefaleksinas
  • Cefaloniumas
  • Cefapirinas
  • Cefalozinas

Trečio pasirinkimo cefalosporinai:

  • Cefoperazonas
  • Cefkinomas
  • Ceftiofuras

Ketvirto pasirinkimo cefalosporinai:

  • Cefadroksilis
  • Cefalotinas
  • Cefuroksimas

1.10. Ką siūlo Dopharma?

Dopharma pasiūloje yra 3 preparatai, kurių sudėtyje yra beta laktaminių antibiotikų:

  • Penstrep-ject® (benzilpenicilino prokaino druska+dihidrostreptomicino sulfatas). Plačiau – spauskite čia.
  • Amdocyl 697® (amoksicilino trihidratas). Plačiau – spauskite čia.
  • Phenoxypen® (fenoksimetilpenicilinas). Plačiau – spauskite čia.

 

 

Šaltiniai:

  1. https://www.historynet.com/penicillin-wonder-drug-world-war-ii.htm
  2. https://www.medigraphic.com/pdfs/lamicro/mi-2007/mi07-3_4g.pdf
  3. https://lt.wikipedia.org/wiki/S%C4%85jungininkai_(Antrasis_pasaulinis_karas)
  4. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/312266/9789241515528-eng.pdf?ua=1
  5. https://www.msdvetmanual.com/pharmacology/antibacterial-agents/cephalosporins-and-cephamycins
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6318959/
  7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0882401018302456
  8. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113517310180
  9. https://pdfs.semanticscholar.org/4775/ff131013823af77ab930894d1fdbe9f22c11.pdf
  10. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1038/s41426-018-0033-1
  11. Dinther v.K., Engelen B., Cornelis C., Jehee N.  ,,Responsible use of antimicrobials“, 16-20
  12. https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/sales-veterinary-antimicrobial-agents-31-european-countries-2017_en.pdf

Informacija apie Dopharma veiklą COVID-19 pandemijos metu

Norime informuoti, kad DOPHARMA įgyvendino visas valdžios institucijų rekomenduotas priemones, skirtas užkirsti kelią COVID-19 viruso plitimui.

Mes ir toliau teiksime paslaugas savo klientams, kad būtų užtikrinta mūsų gyvūnų sveikata, mityba ir gerovė. Dėl išorinių logistikos paslaugų apribojimų galimi  tam tikri vėlavimai.

Norime padėkoti už išskirtinį darbą, kurį šiais sunkiais laikais kasdien atlieka mūsų klientai, partneriai, pašarų gamybos įmonės, ūkininkai ir veterinarijos gydytojai.

Mūsų klientų aptarnavimo, pardavimo ir techninės pagalbos skyrius dirbs kaip įprasta.

Europos Galvijų Kongresas 2019

2019 m. Rugsėjo 11–13 d Hertogenboše, Nyderlanduose vyks  Europos Galvijų Kongresas (angl. European Bovine Congress 2019).  Kongreso tema „Jūsų veterinarijos priemonių rinkinys 2025“. Seminarų metu bus aptariamos naujienos pieno pramonėje ir veterinarijos gydytojų srityje.

Dopharma yra viena iš kongreso  dalyvių ir kviečia visus, atvyksiančius į kongresą, užsukti prie stendo.
Čia Jūsų lauks profesionalus  Dopharmos kolektyvas.

Daugiau informacijos apie kongresą galima rasti Europos galvijų kongreso tinklalapyje. Čia taip pat galite rasti preliminarią programą. Oficialiame puslapyje iki 2020 metų sausio mėnesio pabaigos bus patalpintos pranešėjų pristatymų santraukos.

Kvietimas į Dopharma seminarą ,,Inovatyvus kvėpavimo takų ligų gydymas ir prevencija“

Mieli klientai,

Dopharma kviečia  nepraleisti progos sudalyvauti seminare lapkričio 21 (trečiadienį).

Jūsų lauks pranešėjai iš Olandijos ir Lenkijos, kurie gilinsis į galvijų ir kiaulių kvėpavimo takų ligas, inovatyvų gydymą ir prevenciją.

Visiems dalyvavusiems bus įteikti sertifikatai, seminaro vertė  8 akademinės valandos.


Dopharma kompanijos pristatymas

Džiaugsmingai pristatome naujai sukurtą Dopharma kompanijos vaizdo klipą. Mūsų kompaniją vienijantis tikslas – gyvulių sveikatingumo užtikrinimas. Dirbdami kartu galime pasiekti daugiau. Sveiki gyvuliai – sveikas maistas – sveiki žmonės!

Išlaukos periodas, kas jį gali nulemti?

Visiems veterinariniams vaistiniams produktams, kurie skirti produkcijos gyvūnams, yra numatytas išlaukos periodas. Vis dėlto tai yra labiau patarimas nei griežtas laikotarpis, nuo kurio neįmanoma nukrypti. Todėl naudinga išsiaiškinti, kas gali nulemti išlaukos nuokrypius. Taip pat, pateiksime porą pavyzdžių, kurie paaiškins, kodėl praktikoje svarbu turėti supratimą apie išlaukos periodą.

Kas yra išlaukos periodas?

Išlauka yra laikotarpis, kuris turi praeiti nutraukus gydymą, kad būtų išvengta vaistų likučių gyvūniniuose produktuose. Svarbu, kad jie neviršytų maksimaliai leistinos vaistų likučių ribos (angl. Maximum Residue Limit (MRL)).

Rekomenduojama išlauka yra nustatoma pagal veterinarinio vaisto naudojimą, atsižvelgiant į vaistui registracijos metu nustatytas normas ir vaisto reakcijas sveiko gyvūno organizme.  Rekomenduojama išlauka yra minimali. Veterinarai paskirdami vaistą atitinkamai gali nurodyti prailginti jo išlaukos periodą, jei tai yra būtina.

Kurie veiksniai turi įtakos išlaukos periodui?

Yra keletas veiksnių, kurie gali nulemti išlaukos periodą.

Ligos

Tam tikros ligos gali sulėtinti vaisto eliminacijos rodiklį. Šiuo atveju rizikos veiksniams priskiriamos kepenų ir inkstų ligos. Jos gali pavėlinti eliminaciją, taip prailgindamos išlaukos periodą.

Vaistų deriniai

Veterinarinių vaistų  farmakokinetiką gali nulemti ir prieš tai gyvūnui skirti vaistai, taip pat ir vaistų deriniai arba vėliau paskirti preparatai. Vaisto eliminacija dažniausia pailgėja tada, kai tuo pačiu metu skirtų vaistų pasišalinimas vyksta tuo pačiu keliu.

Gydymo pakartojimas

Kai gydymas yra kartojamas staiga arba pratęsiamas iškart po pirmojo gydymo trukmės, veikliosios vaisto medžiagos gali susikaupti organizme.

Geriamojo vandens parūgštinimas

Geriamojo vandens rūgštinimas yra taikomas norint pagerinti vaisto tirpumą ir stabilumą. Tačiau tai taip pat gali padidinti biologinį vaisto įsisavinimą taip prailginant išlaukos periodą. Tuomet, kai veterinarinis produktas savo sudėtyje jau turi citrinų ar kitos rūgšties, už išlaukos periodo nustatymus yra atsakingas vaisto gamintojas.

Geriamo vandens sistemų užterštumas

Vaistų likučiai gali prilipti prie teršalų geriamo vandens sistemose. Kai po gydymo yra į sistemas paleidžiamos rūgštys, šie likučiai gali ištirpti. Tai reiškia, kad gyvūnai gali gauti vaisto veikliųjų medžiagų net ir nutraukus gydymą.

Nevisiškai ištuštintos vandens talpos

Kai fermoje yra naudojamos vandens talpos, yra svarbu kad jos būtų visiškai išvalytos prieš vėl paleidžiant vandenį. Tai apsaugo nuo produkto ištirpinimo kartu su švariu vandeniu ir vaisto tiekimo gyvūnams ilgą laiką.

Kaskados principas ir vaistų naudojimas neatsižvelgiant į nurodymus etiketėje (angl. off label use)

Kai pagal kaskada įdiegti veterinariniai vaistiniai produktai yra naudojami gyvūnų, nenurodytų vaisto registracijoje, gydymui, yra privaloma išlaikyti nors 7 dienų išlauką pienui ir kiaušiniams ir 28 dienų mėsai. Kai veterinariniai gydomieji preparatai yra naudojami skirtingai indikacijai, tačiau registracijoje nurodytoms gyvūnų rūšims, oficialiai nėra reikalaujama laikytis kitokių išlaukos periodų. Tačiau skirtinga indikacija gali įtakoti išlaukos periodą pakeičiant vaisto eliminacijos rodiklius. Tokiais atvejais rekomenduojama prailginti išlaukos periodą.

Veterinariniai produktai turėtų būti skiriami pagal vaisto charakteristikas. Kai reikia koreguoti veterinarinio vaisto dozę ar reikia jį suduoti skirtingu nei nurodyta metodu pagal Geros Veterinarinės Praktikos reikalavimu, gali tekti nukrypti nuo vaisto registracijos metu nustatytų nurodymų. Šiais atvejais taip pat gali tekti nustatyti kitą išlaukos periodą. Tai reikėtų atlikti remiantis tyrimais, kuriais buvo nustatyta vaisto farmakokinetika (atitinkamai – indikacijos ir dozės poveikis).

Praktiniai pavyzdžiai

Žemiau galite rasti du pavyzdžius, kurie apibūdina išlaukos reikšmę kasdienėje praktikoje.

Geriamojo vandens rūgštinimas

Rūgštys dažnai yra skiriamos veterinarinių vaistų tirpumo ir stabilumo savybių pagerinimui, pvz. doksiciklinui. Dopharmos Doxylin® 50% WSP sudėtyje jau yra citrinų rūgšties, todėl, esant normalioms sąlygoms, papildomai rūgšties dėti nebereikia. Tačiau, kai yra naudojami kiti doksiciklino produktai, dažniausiai yra būtina naudoti citrinos rūgštį papildomai kaip vandens pH korektorių.

Kai kurios rūgštys yra naudojamos praktikoje ir vienos, kaip pvz. vitaminas C.

Ruošiant pradinį tirpalą su citrinos rūgštimi ar naudojant rūgštį atskirai – gali prailgėti išlaukos periodas. Kai rūgštys yra naudojamos kartu su antibiotikais, biologinis antibiotiko įsisavinimas gali pailgėti. Kai rūgštys yra naudojamos po gydymo antibiotikais, jos gali ištirpinti vandens sistemose užsilikusius vaistų likučius. To pasekoje gyvūnai vėl turės sąlytį su vaistu. Vaistų likučiai priklauso nuo jų kiekio geriamąjame vandenyje ir nuo iki skerdiminio periodo.

Belzilpenicilinai ir Delvotest

Kai benzilpenicilino likučių piene nustatymui yra naudojamas Delvotest‘as, kartais yra aptinkami vaistų likučiai nepaisant, kad būdavo laikomasi išlaukos rekomendacijų. Tai gali būti paaiškinama klaidingais teigiamais rezultatais. Žemiau pateikiami trys veiksniai, kurie lemia klaidingus rezultatus naudojant Delvotest.

Aptikimo lygis

Benzilpenicilinui maksimalus leistinas likučių kiekis piene yra 4 μg/kg (4 ppb (angl. ppb – dalelių vienetų milijarde.). Delvotest aptikimo lygmuo yra žemiau šios ribos. Benzilpenicilinas Delvotest‘u gali būti aptinkamas net ir 1 ppb lygmenyje, kas sudaro tik vieną ketvirtadalį DLK (didžiausio leistino kiekio).

Geriamo vandens užterštumas

Dopharma laboratorijos tyrimų mokslininkai įrodė, kad Delvotest‘as parodė likučius net ir tuose mėginiuose, kuriuose visai nebuvo antibiotikų. Šie klaidingi rezultatai buvo nulemti užterštumo. Nepaisant visų atsargumo priemonių (naujų medžiagų naudojimas, švari darbo aplinka, t.t.), užterštumas lėmė klaidingai teigiamus rezultatus. Tai įvyko net laboratorinėmis sąlygomis. Todėl galima daryti išvadą, kad Delvotest yra labai jautrus užterštumui.

Natūralūs inhibitoriai

Delvotest‘o aprašyme teigiama, kad piene natūraliai yra keletas inhibitorių, tokių kaip laktoferinas ir lizocimas. Šios molekulės taip pat gali nulemti klaidingai teigiamus testo rezultatus.

Tai, kad Delvotest‘as būtų jautrus piene likusiems dezinfekavimo priemonių likučiams. Viena iš tokių priemonių, naudojamų tešmens dezinfekcijai po melžimo, buvo tirta ir mūsų laboratorijoje.

Delvotest‘o veikimo principas yra paremtas kokybiniais rodikliais, todėl yra neįmanoma tiksliai pateikti kiekybinius benzilpenicilino likučių piene įvertinimus,  siekiant nustatyti, ar tai viršija DLK normas. Delvotest‘as yra ypatingai jautrus testas, todėl jį atliekant, turėtų būti imamasi visų įmanomų priemonių, kad mėginiai būtų apsaugoti nuo išorinio užterštumo.

Kai Delvotest‘as parodo teigiamą rezultatą, rekomenduojama atlikti pakartotinį patvirtinamąjį testą. Pienas gali būti pakaitintas (keletą minučių 80˚C temperatūroje) siekiant neutralizuoti visus įmanomus teršalus. Tiriamasis pienas taip pat gali būti sumaišomas su pienu iš bendros talpos (santykiu 1:3) sumažinant testo jautrumą DLK normoms.

Delvotest‘as yra vienas dažniausiai naudojamų testų, bet rinkoje taip pat yra ir daugiau panašių testų. Dopharma neatliko tyrimų su kitais testais. Tačiau, atkreipiant dėmesį į kai kurių kitų testų charakteristikas, galima tikėtis panašių problemų kaip ir su Delvotest. Daugumos testų jautrumas yra žemiau DLK ribų, o tai reiškia, kad galite tikėtis teigiamų testo rezultatų, nepaisant, kad antibiotiko likučiai yra žemiau DLK.

Literatūros šaltiniai

  • Huyghebaert, A. (2006), Advies 42-2006 (Wetenschappelijk Comité van het Federaal Agentschap voor de Veiligheid van de Voedselketen, Brussel).
  • Dutch legislation: Wet dieren, Besluit diergeneesmiddelen en Regeling diergeneesmiddelen.
  • European legislation: Directive 2001/82 and Regulation EEG nr 37/2010.
  • Reference picture: Different kinds of meat, eggs and two bottles of milk — Image by ©Imagemore Co., Ltd./Corbis

NVNU veikimo trukmė

Kuo NVNU (Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) veikimo trukmė yra ypatinga? Kas lemia šių vaistinių medžiagų efektyvumą ir ilgą veikimo trukmę? Kodėl NVNU yra saugesni gyvūnui už kitus prieuždegiminius vaistus? Ar NVNU gali sumažinti gydymą antibiotikais? Kodėl NVNU koncentracija uždegiminiame audinyje yra žymiai didesnė nei sveikame audinyje?

Jei ir jums kyla šie ir panašūs klausimai – skaitykite toliau.

Uždegiminio proceso pradžia

Uždegiminis procesas prasideda nuo ląstelės pažeidimo. Pažeista ląstelės membrana atpalaiduoja fosfolipidus, kurie veikiami enzimo fosfolipazės virsta į arachidoninę rūgštį, kuri savo ruožtu vėliau uždegiminės kaskados metu virsta įvairiais uždegiminiais mediatoriais. Ši kaskada yra pavaizduota pirmoje iliustracijoje.

1 Iliustracija – uždegiminis procesas

Visų NVNU veikimo mechanizmas yra paremtas fermento ciklooksigenazės (COX) slopinimu. Ciklooksigenazės fermentai yra atsakingi už arachidoninės rūgšties virsmą į prostaglandiną ir tromboksaną. COX fermentai sutinkami dviejose izo-formose. Fermentas ciklooksigenazė-1 (COX-1) fiziologiškai natūraliai egzistuoja organizme ir yra atsakingas už daugelio gyvybinių organų normalų funkcionavimą, kai tuo tarpu ciklooksigenazė-2 (COX-2) organizme atsiranda tik uždegiminio proceso metu ir šis fermentas inicijuoja taip vadinamą uždegimo kaskadą.

Nesteroidinių priešuždegiminių vaistinių preparatų poveikis skirtingiems COX fermentams skiriasi priklausomai nuo veikliosios medžiagos. Vieni NVNU yra nespecifiniai – jie slopina abi ciklooksigenazes, kaip pavyzdžiui aspirinas ir ketoprofenas. COX-2 inhibitoriai, tokie kaip meloksikamas ir karprofenas, COX-2 fermentą slopina tūkstantį – du tūkstančius kartų stipriau nei COX-1, o taip pat jie yra selektyvūs COX-2 inhibitoriai, jie prie COX-2 fermento prisiriša šimtus kartų stipriau nei prie COX-1.

NVNU veikimo trukmė

Veikliosios medžiagos pusinės eliminacijos laikas įprastai apibūdina vaisto veikimo trukmę. Vis dėlto NVNU pasižymi prailgintu veikimu lyginant su jų eliminacijos pusperiodžiu. Tai būdinga dėl kelių priežasčių:
• suaktyvėjusios kraujotakos uždegiminiame audinyje
• stipraus susijungimo su kraujo plazmos baltymais
• „jonų gaudyklės“ principo.
Šie veiksniai yra paaiškinami žemiau.

Suaktyvėjusi kraujotaka uždegiminiame audinyje

Prostaglandinai, kurie pasigamina uždegiminiame audinyje, sukelia vietinę vazodilataciją. To pasekoje padidėja kraujo pritekėjimas į uždegiminį židinį, dėl to pagerėja ląstelių mainai, tame tarpe ir NVNU patekimas į uždegimo vietą.

NVNU sąveika su kraujo plazmos baltymais

NVNU stipriai jungiasi su plazmos baltymais, tokiais kaip albuminas (įprastai daugiau nei 90 procentų). Uždegiminio proceso metu kraujagyslių sienelių endotelinių ląstelių pralaidumas padidėja, dėl to iš kraujagyslių difuzijos būdu į kitus audinius paplinta plazmos baltymai susijungę su NVNU. Taip NVNU iš kraujotakos patenka išskirtinai į uždegiminius audinius.

Jonų sulaikymo (gaudyklės) mechanizmas

Sveiko audinio ekstraląstelinio skysčio pH yra aukštesnis nei intraląstelinis pH. Uždegiminiame audinyje ekstraląstelinis pH sumažėja ir tampa žemesniu už pH ląstelės viduje.
NVNU yra silpnos rūgštys ir mažindamos ekstaląstelinio audinio pH, jos keičia jonizuotų ir nejonizuotų formų pusiausvyrą. Šioje pusiausvyroje dominuos nejonizuota forma. Dėl to padidėja NVNU lipofiliškumas, o tai leidžia šioms medžiagoms lengvai difunduoti per ląstelės membranas. Kai tik šie NVNU atsiduria įprastoje viduląstelinėje terpėje, pusiausvyra vėl pakrypsta į jonizuotą formą, kad medžiagos nebesiskverbtų per ląstelės membranas. Šis procesas yra pavaizduotas 2 iliustracijoje.

Iliustracija 2 Silpnų rūgščių pusiausvyra uždegiminiame audinyje.

Pasiskirstymo laipsnis, atsirandantis dėl „jonų gaudyklės“ fenomeno, priklauso nuo uždegimo lygio – kuo stipresnis uždegimas, tuo audinio pH žemesnis, o skirtumas tarp intraląstelinio ir ekstraląstelinio pH yra didesnis.

Eliminacijos pusperiodžiai

Nepaisant fakto, kad NVNU veikimo trukmė gali nepriklausyti nuo eliminacijos pusperiodžio, šie rodikliai gali būti reikšmingi lyginant skirtingus NVNU. 1 lentelėje pateikti duomenys rodo trijų svarbių NVNU eliminacijos pusperiodžius galvijams, kiaulėms ir arkliams pagal literatūrą.

Lentelė 1 Meloksikamo, fluniksino ir ketoprofeno eliminacijos pusperiodžiai.

Gyvūnų rūšys Eliminacijos pusperiodis
Meloksikamas Fluniksinas Ketoprofenas
Galvijas 26 val. *
17.5 val. *
(sc) 4 val. (iv) 2.5 val. (im)
Kiaulė 2.5 val. (im) 5 val. (im) 2 val. (im)
Arklys 8.5 val. (iv) 2 val. (iv) 1 val. (iv)

* vaistų eliminacijos pusperiodis galvijams buvo tirtas dvejose grupėse – jauniems galvijams (26 val.) ir laktuojančioms karvėms (17,5 val.).
sc: poodinė injekcija, im: injekcija į raumenis, iv: intraveninė injekcija.

Klinikiniai duomenys

Be eliminacijos pusperiodžio, taip pat galima palyginti skirtingų NVNU veikimo trukmę atsižvelgiant į klinikinius duomenis. Pavyzdžiui, buvo atliktas tyrimas su galvijais, rodantis, kad vienkartinis gydymas meloksikamu (poodine injekcija) duoda vienodą arba geresnį klinikinį rezultatą negu gydymas fluniksinu (į veną) tris dienas iš eilės.

Dopharma savo pasiūloje turi keletą NVNU. Dopharma priešuždegiminiai vaistai registruoti Lietuvoje:

Dopharma priešuždegiminiai vaistai

Literatūros sąrašas

1. Caron, JP (2000) Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Proceedings of the Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners (AAEP).
2. Ellis, GA and Blake, DR (1993) Why are non-steroidal anti-inflammatory drugs so variable in their efficacy? A description of ion trapping. Annals of the Rheumatic Diseases 52, pp 241-243.
3. Friton, GM, Cajal, C. Romero, RR, Kleemann, R. (2004) Clinical efficacy of meloxicam (Metacam ®) and flunixin (Finadyine ® ) as adjuncts to antibacterial treatment of respiratory disease in cattle fattening. Berl. Münch. Tierärztl, Wschr. 117, pp 304-309.
4. Maddison, JE (2010) Insight into the clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of Veterinary Medicine, Part 135 (2), pp 54-58.

Dopharma ir RIPAC-LABOR susivienija

Šeimos valdoma olandų kompanija Dopharma vykdydama savo misiją – gerinti gyvulių sveikatingumą – toliau plečia savo naujų paslaugų ir produktų pasiūlą. Kompanija įsigijo diagnostikos ir autogeninių vakcinų kūrimo ir gamybos specialistų RIPAC-LABOR – vokiečių šeimos valdomos kompanijos akcijas.

Pranešimas spaudai

Dopharma nori dirbti kartu su veterinarijos gydytojais, kad patobulintų gyvulių sveikatingumą

Dopharma renkasi naują kryptį su nauju logotipu ir nauju šūkiu „Healthy lifestock“ (angl. Sveiki gyvuliai). ‘Dopharma 2.0’ nori išvien dirbti kartu su veterinarijos gydytojais, kad būtų rasti patys geriausi sprendimai naudojant veterinarinius vaistus, kad žemės ūkis būtų dar tobulesnis ir geresnis, to pasekoje ir gyvuliai būtų sveikesni. Tai reiškia: naudoti antimikrobines medžiagas, tik tada, kai tai yra būtina ir taip siekiant jų efektyvumo, kartu protingai įdiegti tokias alternatyvas, kaip moksliniais tyrimais pagrįsti mitybiniai papildai.

 

“Kad būtų keliamas žemės ūkio gyvulių sveikatingumas, ir ūkininkai pasiektų geriausius sveikatingumo rodiklius savo fermose, mes turėsime įdėti ypatingų pastangų užtikrinant, kad gyvūnai kaip niekada būtų sveiki. Mūsų kompanijoje tai vadinama “Sveika gyvulininkyste”, teigia vykdantysis direktorius Wijnand’as de Bruijn’as. Jis ir jo broliai Marcello ir Ron’as šiuo metu sudaro pagrindinę Dopharma direktorių valdybą centrinėje būstinėje Raamsdonksveer’yje, Olandijoje. 1995-aisiais, jie perėmė kompanijos valdymą iš savo tėvo, kuris kompaniją įkūrė 1969-aisiais. Kompaniją jau 25 metus plėtojantis Wijnand’as de Bruijn’as suteikė tvirtą pagrindą, kurio dėka kompanija sėkmingai išsiplėtė nuo 1995-ųjų  ’Dopharma 1.0’. “Mes daug investavome atskiroms veterinarinių vaistų registracijoms, bet taip pat ir kompanijos bendram įvaizdžiui. Dopharma ne tik naudoja naujausias technologijas, bet taip pat turi labai modernią gamybinę įrangą. Organizaciją sudaro talentingas, daug patirties įgijęs ir jaunas kolektyvas, kuris yra labai motyvuotas savo darbu ir bendromis jėgomis siekia to paties tikslo. Todėl Dopharma beveik trigubai padidino savo apyvartą nuo 1995-ųjų ir dabar turi įsteigusi atstovybes Belgijoje, Vokietijoje, Lietuvoje ir Rumunijoje.”

 

Mitybiniai papildai ir autogeninės vakcinos

 

Dopharma toliau plėtojosi ir todėl dabar atėjo laikas ‘Dopharma 2.0’. “Šių dienų žemės ūkio gyvulininkystė turi laikytis ir atitikti begalę papildomų įstatymų ir socialinių reikalavimų, atlaikyti tarptautinę konkurenciją ir spaudimą dėl vis augančio žmonių vartotojiškumo. Su mūsų produktais dirbdami išvien su veterinarijos gydytojais (-omis), mes norime padėti patobulinti šiuos rodiklius”, teigė Wijnand’as de Bruijn’as.

 

Dopharma siūlo platų spektrą veterinarinių medikamentų ir papildų. (Antimikrobinės) medžiagos turėtų būti naudojamos tik esant būtinybei, kad galėtume išlaikyti jų efektyvumą ilgesniam laikotarpiui. Pasižymintys aukšta maistine verte, Dopharmos mitybiniai papildai (Eviban®) teigiamai veikia gyvulių sveikatą ir gali būti naudojami prevencijai ir gyvulių ligų gydymui. Tai yra moksliniais tyrimais pagrįsti mitybiniai papildai – vitaminai, mineralai, priedai – kurių efektyvumas yra įrodytas praktikoje.

 

Dopharmos vakcinos, kurios yra pritaikomos konkrečiai bandai, gaminamos užsienyje. Wijnand de Bruijn: “Jeigu nebėra veiksmingo vaisto pasikartojančiai infekcijai bandoje, pvz., prieš Streptococcus, autogeninė vakcina gali tapti pačiu alternatyviausiu sprendimu. Šis specialiems atvejams pritaikomas sprendimas yra šeimos valdomos ir pilną paslaugų paketą siūlančios kompanijos stiprybės pavyzdys”.

 

Svarbus veterinaro vaidmuo

 

Veterinaro vaidmuo yra labai svarbus mūsų sektoriui. Dopharma tiki geru bendradarbiavimo palaikymu su veterinaru. Pavyzdžiui, atsiliepimas apie skundą dėl šalutinio vaistų poveikio yra itin svarbus. “Veterinarai atlieka signalizuojamą vaidmenį ir žino, kas yra reikalinga dirbant su žemės ūkio gyvuliais.” Tokia informacija yra dalinamasi Dopharmos veterinarų konsultacinėje grupėje, tai padeda plėtoti naujų produktų kūrimą ir suteikia galimybę mums dalyvauti gyvulininkystės sveikatingumo tobulinime.